Inzaghi si trova a sedere per la prima volta sulla panchina del club capitolino nel 2016, in seguito all’esonero del CT Stefano Pioli, con il quale la Lazio colleziona una lunga serie di sconfitte, fino a quella decisiva contro la Roma, per 4 a 1. Inzaghi, forte dell’esperienza maturata militando nelle fila delle Aquile nel corso della sua carriera da calciatore e di quella accumulata come allenatore degli allievi regionali, nazionali e della primavera del club biancoceleste, approda quasi in maniera naturale sulla panchina della prima squadra.
Il match di debutto per il nuovo tecnico è quello del 10 aprile 2016, in casa del Palermo: le Aquile riescono a espugnare lo Stadio Renzo Barbera, superando gli avversari con un netto 3 a 0. Nelle ultime giornate di campionato, la Lazio conquista altre 4 vittorie, tra cui quella sull’Inter, chiudendo infine la stagione con un ottavo posto.
Nel corso della successiva estate, la guida della formazione laziale passa momentaneamente nelle mani dell’argentino Marcelo Bielsa, che tuttavia rassegna le sue dimissioni prima dell’inizio del campionato, a causa di divergenze nate con il presidente Claudio Lotito. Così, sulla panchina della Lazio viene richiamato Filippo Inzaghi, che dà il via ad una stagione ricca di successi: in occasione del match di andata della semifinale di Coppa Italia del primo marzo 2017, i biancocelesti si aggiudicano la vittoria del Derby contro la Roma per 2 a 0, centrando così un risultato che mancava ormai da quasi 4 anni. A fine Aprile, la Lazio torna a vincere in un match contro i giallorossi, questa volta in campionato, imponendosi per 3 a 1. La stagione delle Aquile si chiude con un quinto posto in classifica che consente alla squadra di accedere all’Europa League, mentre in Coppa Italia i biancocelesti raggiungono la finale, dove tuttavia vengono superati dalla Juventus.
Il 13 agosto 2017, Lazio e Juventus tornano ad incontrarsi allo Stadio Olimpico: nel match per la conquista della Supercoppa italiana, questa volta a prevalere sono i biancocelesti, che si aggiudicano così il prestigioso trofeo per la quarta volta nella loro storia. Anche la stagione 2017/2018 è foriera di buoni risultati per la Lazio di Inzaghi, che si ferma ai quarti di finale in Europa League, raggiunge le semifinali di Coppa Italia e conquista il quinto posto in classifica in Serie A.
La stagione 2018/2019 vede la squadra capitolina condurre un’ottima annata in Coppa Italia: le Aquile si aggiudicano la vittoria della finale contro l’Atalanta, conquistando così per la settima volta il trofeo. Il 22 dicembre 2019, poi, la Lazio torna ancora una volta a vincere contro la Juventus nella sfida valida per la vittoria della Supercoppa italiana, con un netto 3 a 1.
L'11 gennaio 2020, con la vittoria per 1-0 sul Napoli, la Lazio conquista la decima vittoria consecutiva in Serie A, una circostanza che mai si era verificata in 120 anni di storia del club biancoceleste. Una settimana dopo, batte il record imponendosi per 5-1 sulla Sampdoria. Al termine del campionato, la squadra di Inzaghi si piazza al quarto posto e fa il suo ritorno in Champions League dopo 13 anni di latitanza.
L’allenatore della Lazio nella stagione 2020/2021 è ancora una volta Simone Inzaghi: il tecnico si trova per la quinta stagione consecutiva alla guida della formazione biancoceleste, nuovamente confermato dopo le stagioni 2016/17, 2017/18, 2018/19, 2019/20. Al termine di quest'ultima stagione, Inzaghi ha conquistato 203 presenze sulla panchina biancoceleste, diventando il tecnico con più presenze e battendo il precedente record di Dino Zoff. Anche in questa annata Inzaghi ha dovuto fare di necessità virtù e accontentarsi di ciò che gli è stato fornito dal mercato. La squadra resta fino a una decina di giornate dal termine in corsa per la Champions League, anche se l’obiettivo era piuttosto proibitivo. Tuttavia arriva un soddisfacente sesto posto che porta le aquile alla qualificazione in Europa League. A fine maggio Inzaghi chiude il suo ciclo con la Lazio e accetta l’offerta dell’Inter.