Il 28 gennaio 2019, Mihajlovic viene ufficializzato come tecnico del Bologna dopo l'esonero di Filippo Inzaghi. L'allenatore serbo torna ad allenare il club rossoblù dopo dieci anni.
Il primo match del Bologna presenziato dal tecnico serbo nella stagione 2018/2019 è quello disputato il 3 febbraio 2020 contro l’Inter: la sfida si rivela un successo per i rossoblu, che riescono nell’impresa di superare la compagine meneghina in casa per 1 a 0, grazie alla rete messa a segno da Santander. Per la squadra emiliana ha inizio una nuova fase del campionato, caratterizzata da un crescendo di successi: nelle 17 giornate successive, il Bologna colleziona un totale di 9 vittorie, 5 sconfitte e 3 pareggi, totalizzando in tutto 30 punti. Il club ottiene la salvezza con una giornata di anticipo sulla chiusura della stagione, grazie al pareggio per 3 a 3 contro la Lazio del penultimo turno. Il campionato 2018/2019 si chiude con un ulteriore successo per il Bologna dell’allenatore Sinisa Mihajlovic, che supera il Napoli nell’ultima giornata per 3 a 2, aggiudicandosi la decima posizione in classifica con un totale di 44 punti.
Purtroppo, nel mese di luglio del 2019, il tecnico annuncia nel corso di una conferenza stampa di essere costretto a sottoporsi alle cure in seguito alla diagnosi di una forma di leucemia. Nonostante per Mihajlovic non sia possibile essere presente in campo, la dirigenza del Bologna decide di confermare il tecnico per la stagione in corso. A fare le veci del tecnico serbo è il collaboratore Emilio De Leo, che affianca l’allenatore in seconda del Bologna Miroslav Tanyga.
Il 25 agosto, dopo 44 giorni di ricovero presso l'ospedale Sant'Orsola di Bologna, mister Mihajlovic torna sulla panchina del Bologna in occasione del match di esordio del campionato in casa del Verona, partita terminata in parità per 1-1.
Il tecnico del Bologna ha dichiarato di aver terminato le cure e di essere stato dimesso dall'ospedale, in quanto le sue condizioni sarebbero molto buone. Mister Mihajlovic sarà presto in campo a farsi abbracciare dai giocatori e dallo staff della società felsinea, ma ancora non è stata ufficializzata la data del rientro del tecnico in panchina.
A fine agosto 2020, il Bologna ha reso nota la positività di mister Mihajlovic al covid-19, dopo il tampone effettuato dal tecnico al suo rientro dalle vacanze in Sardegna. L'allenatore, risultato positivo e assolutamente privo di sintomi, è rimasto in isolamento come previsto dal Protocollo Nazionale. L'allenatore del Bologna è ufficialmente guarito dal covid-19 nel settembre 2020, questo è quanto ha dichiarato la società rossoblù dopo aver effettuato il secondo tampone, con esito negativo, sul tecnico serbo, che riprenderà la sua regolare attività.
La stagione 2020/21 con Mihajlovic alla guida del Bologna
Dopo la buona stagione 19/20 in cui il Bologna si è classificato al decimo posto, l’allenatore Mihajlovic è stato riconfermato e ha firmato un contratto che lo lega al club fino al 2023, con 3 milioni di euro netti all’anno. Al netto di questa notizia che certamente ha fatto piacere ad entrambe le parti, essendo la squadra piuttosto legata al tecnico, i felsinei si sono tuffati nel nuovo campionato. I risultati messi a referto sono stati piuttosto altalenanti, si consideri una sola vittoria nelle prime 5 gare, seguita però da 3 vittorie nelle successive 4. In generale il Bologna ha avuto il giusto carisma per non perdere le partite classificate come scontri diretti, quasi tutte vinte o pareggiate. Per contro non è stato certo un campionato brillante, le vittorie più pregevoli sono arrivate contro la Lazio e nel doppio incontro con la Sampdoria. Il risultato finale è stato un dodicesimo posto che conferma in parte quanto fatto nella stagione precedente. Il Bologna è una squadra da metà classifica che difficilmente con la rosa attuale può avere ambizioni europee. Tuttavia, forse, la mano del tecnico serbo si vede soprattutto nel carattere che la formazione mostra in certi momenti caldi, in cui è importante imporsi per non toccare zone basse e pericolose della classifica.
La stagione 2021/22 e l'addio
I risultati del Bologna nella stagione 2021/22 sono stati al di sotto delle aspettative: il club ha ottenuto un tredicesimo posto. L'inizio dell'annata 2022/23 non è stato migliore: a settembre, dopo sei punti raccolti in altrettante partite disputate, viene ufficializzato l'esonero. La società non è riuscita a trovare un accordo con Mihajlovic, che ha rifiutato di rassegnare le dimissioni. Una fine che ha colto di sorpresa un po' tutti, considerata la peculiarità della storia fra il Bologna e Sinisa. Joey Saputo ha dichiarato che si è trattato della decisione più difficile da quando è alla guida del club.