Il Frosinone e lo Spezia si incontrano per la prima volta nell'ambito del campionato di Serie B il 23 settembre 2006. Entrambi i club, infatti, conquistano la promozione dalla serie C1 proprio nell'annata precedente.
Il match, disputato nella quarta giornata di campionato, si tiene nella cornice dello Stadio Comunale di Frosinone: nel primo tempo, le due formazioni sembrano equivalersi in campo e al fischio dell'arbitro il punteggio è ancora fermo sullo 0 a 0; nella ripresa, tuttavia, la partita entra nel vivo e i leoni giallazzurri si portano in vantaggio grazie ad una rete di Lodi al 53'. Il risultato viene riportato sul pareggio pochi minuti più tardi, quando Saverino segna su calcio di rigore per gli aquilotti.
Il Frosinone non tarda a contrattaccare e al 60' Ischia supera la difesa del portiere spezzino Santoni siglando il gol del 2 a 1. A pochi minuti dalla fine del match, lo Spezia riesce ancora una volta a recuperare con la rete di Gorzegno, chiudendo così quel primo incontro in Serie B sul 2 a 2.
Tra le vittorie più nette dello Spezia sul Frosinone c'è quella della partita del 25 settembre 2007, che, giocata presso lo Stadio Alberto Picco di La Spezia, vede i padroni di casa sopraffare gli avversari per 3 reti a 0. A siglare le marcature sono Zaninelli, Saverino e Guidetti.
La rivincita dei ciociari arriva con la partita di ritorno di quello stesso campionato. Nella gara del 23 febbraio 2008, i leoni giallazzurri si portano rapidamente in vantaggio, totalizzando ben 4 gol nei primi 22 minuti del match. Firmano le reti Amerini, Eder e Lodi, che mette a segno una doppietta. A nulla valgono gli sforzi dello Spezia di tentare la rimonta. Nonostante i gol di Bianchi e di Eliakwu, la sfida termina sul 4 a 2 per il Frosinone.
Tra le gare più importanti che vedono le due formazioni protagoniste, ci sono il match di andata e di ritorno validi per la conquista della Coppa Italia di Serie C 2004/05.
La partita di andata si gioca il 28 aprile 2005 nello Stadio Comunale Matusa di Frosinone. Ad aggiudicarsi il match sono gli Aquilotti che, quando mancano pochi minuti al triplice fischio dell'arbitro, segnano con Matteassi.
L'incontro di ritorno, disputato il successivo 5 maggio, nella cornice dello Stadio Alberto Picco, sembra inizialmente volgere a favore dei ciociari, che segnano al 30' con Aquino. All'80', però, gli spezzini ritrovano la parità e, con il punteggio complessivo di 2 a 1, si aggiudicano la finale e il trofeo della Coppa Italia di Serie C.
Nella stagione calcistica 2018/19, il Frosinone disputa il campionato di Serie A dopo due stagioni di assenza. Al termine di un torneo altalenante, in cui si alternano alla guida della squadra diversi allenatori, il club ciociaro retrocede in cadetteria, dove ritroverà l’incrocio con lo Spezia, che invece termina il torneo cadetto al sesto posto, dopo essere uscito sconfitto dal turno preliminare dei play-off.