La prima partita ufficiale tra la Sampdoria e il Milan si gioca il 13 ottobre 1946, sul campo dello Stadio Luigi Ferraris di Genova.
La Samp, al suo debutto ufficiale nel campionato di Serie A, riesce ad imporsi sui blasonati avversari rossoneri. L'incontro si apre infatti con un gol di Gimona, che segna per il Milan al 3' del primo tempo. Già al 28', tuttavia, i blucerchiati riportano il risultato sulla parità con Baldini. È sempre lo storico attaccante della Sampdoria a trovare il gol del 2 a 1 nella ripresa e a consegnare così la vittoria del match ai padroni di casa.
Nel corso delle tante stagioni che vedono le due squadre militare nella massima serie, il Milan e la Sampdoria tornano ad incontrarsi dando spesso vita a gare ricche di emozioni e di spettacolo.
Tra le vittorie più schiaccianti della formazione rossonera sulla Samp nelle stagioni più recenti, è possibile ricordare quella del 31 ottobre 2007: in quell'occasione, il Milan di Carlo Ancelotti travolge i blucerchiati di Walter Mazzarri, conquistando la partita con il risultato di 5 gol a 0. I marcatori della giornata sono Kaká, Gilardino (autore di una doppietta), Gourcuff e Seedorf.
Tra le sconfitte più nette che la Sampdoria riesce ad infliggere ai meneghini spicca invece il 3 a 0 del 5 maggio 1996. I blucerchiati, guidati dal commissario tecnico Sven-Goran Erikkson, si impongono sugli avversari già nei primi 45 minuti di gioco, passando in vantaggio con una doppietta di Chiesa. Al 38', Mancini segna il gol del 3 a 0, il risultato con il quale i genovesi chiudono il match.
Nella stagione 1984/85, la Sampdoria e il Milan sono protagonisti della finale del torneo di Coppa Italia. L'andata vede i blucerchiati trionfare nello Stadio Giuseppe Meazza di Milano grazie alla rete di Souness.
Nell'incontro di ritorno, il Sampdoria di Eugenio Bersellini si porta in vantaggio al 41', grazie al gol segnato su calcio di rigore da Mancini. Nella ripresa, la Samp allunga la distanza con la rete firmata da Vialli al 61'. Il Milan di Nils Liedholm tenta la rimonta con Virdis, che centra lo specchio della porta avversaria al 66', ma alla fine la partita si conclude a favore dei blucerchiati.
La Sampdoria può così sollevare la prima Coppa Italia della sua storia.
Nel 1988 e nel 1994, i blucerchiati, vincitori della Coppa Italia nella stagione precedente, affrontano i rossoneri, detentori del titolo di Campioni d'Italia, nel match valido per la conquista della Supercoppa italiana.
La partita del 14 giugno 1989, dopo una gara particolarmente combattuta, termina con la vittoria del Milan per 3 a 1.
La gara giocata il 28 agosto 1994 termina in un primo momento con un pareggio per 1 a 1, su reti del blucerchiato Mihajlovic e del rossonero Gullit. L'incontro procede con i tempi supplementari e termina ai calci di rigore, con il Milan che infine riesce a superare gli avversari.
Quelle due vittorie valgono al club meneghino la conquista, rispettivamente, della sua prima e della sua quarta Supercoppa italiana.
Nella stagione 1989/90, il Milan si aggiudica la vittoria della Coppa dei Campioni, mentre la Sampdoria quella della Coppa delle Coppe. Le due formazioni italiane si trovano così a competere nella finalissima valida per la conquista della Supercoppa UEFA.
Nella partita di andata, i blucerchiati di Vujadin Boskov e i rossoneri di Arrigo Sacchi danno vita ad un'intensa gara, che termina con un pareggio per 1 a 1. Nell'incontro di ritorno del 29 novembre 1990, tuttavia, è il club meneghino ad imporsi grazie alle due reti segnate da Gullit e Rijkaard.
Il Milan si aggiudica così per la seconda volta il prestigioso trofeo della Supercoppa UEFA.
In campionato, precisamente nella stagione 2018/19, Milan e Samp disputano il posticipo della decima giornata della Serie A. Il match è condito con un pizzico di pazzia, come spesso succede nelle sfide di Serie A.
I rossoneri vanno in vantaggio dopo 17 minuti di gioco grazie alla rete di Patrick Cutrone, che sfrutta alla perfezione un cross di Suso e buca la porta con un tiro di testa, sorprendendo Audero. Contropiede della Sampdoria con Saponara che smarca Calabria prima, poi batte Donnarumma centrando lo specchio della porta.
È sempre la coppia Saponara - Quagliarella a bruciare in velocità la difesa avversaria, trovando il gol del vantaggio. Ma il Milan risponde subito con Higuain che trova il pareggio: con un gran sinistro ha la meglio sul suo marcatore e segna il gol del 2-2 con cui l’arbitro manda tutti negli spogliatoi.
Nella seconda frazione di gioco, Suso decide le sorti della partita: al 62', l’attaccante spagnolo smarca il suo avversario e calcia un sinistro potente dal vertice dell’area di rigore che si infila inesorabilmente nell’angolo. Seguono diverse ammonizioni da entrambe le parti, poi, al fischio finale, gli uomini di Gattuso portano a casa i meritati 3 punti.
Nel 2018/19, le due formazioni si incontrano in occasione degli ottavi di finale di Coppa Italia. La doppietta di Cutrone nei tempi supplementari permette al Milan di qualificarsi ai quarti di finale di Coppa Italia.
Nella cornice del Marassi, il Milan batte la Samp nei tempi supplementari, grazie al suo centravanti che trova la svolta al 102' per poi raddoppiare con un pallonetto volante al 108'.
Il Milan espugna il Marassi e guadagna l’accesso ai quarti di finale di Coppa Italia: ottime prestazioni di Cutrone, autore della doppietta che, dopo 120 minuti di gioco, sblocca la partita, e di Reina, ultimo difensore rossonero che salva il risultato con diverse parate provvidenziali.